修饰性PEG在重组蛋白药物中的应用

Seebio 提供从磷脂PEGs到荧光PEGs的多种选择，种类齐全，产品线丰富。同时具备重组蛋白药物中间体合同外包开发和生产（CRO & CDMO）能力。

重组蛋白是应用重组DNA或重组RNA的技术从而获得连接有可以翻译成目的蛋白基因片段的重组载体。它是生物药物中的核心产品，安全性显著高于小分子药物。虽生产条件苛刻，服用程序复杂，价格昂贵，但对某些疾病具有不可替代的治疗作用，因而具有较高的批准率。同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给了制药公司更长的独家盈利时间。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。

       重组蛋白药物生产流程^[1]

利用化学修饰及基因工程技术等对重组蛋白药物进行改造或修饰，解决药物在血液中半衰期短、给药途径单一、免疫原性和毒副反应等问题，进而增强药物活性、提高药效是重组蛋白药物研究的重点之一。长效蛋白质生物制剂技术也是国际上许多大公司抢占的核心技术

聚乙二醇（PEGs）由于低免疫原性，良好的水溶性及生物相容性，是生物医学中使用最多的聚合物，其“隐身”效应是生物材料的“金标准”。PEGs对蛋白药物修饰途径主要有氨基修饰（包括N端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰等。目前，PEG修饰蛋白质类药物的研究主要集中于腺苷脱氨酶、天冬酰胺酶、干扰素、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素等。

经PEG共价修饰后，蛋白质药物的半衰期得到延长、免疫原性降低，同时最大限度地保留其生物活性，提高了药效：

 分子半径增大，肾清除速率下降。

 PEG在蛋白表面起到了屏蔽和位阻效应，酶解速率降低，稳定性提高，半衰期延长。

 屏蔽和位阻效应还可以掩盖蛋白质表面的抗原位点，降低了蛋白质的免疫原性。

 增加了药物在体液中的溶解性。

 与药物的化学键在体内随时间水解，缓慢释放药物^[2]。

       各类PEG化蛋白质[3]

目前重组蛋白药物研发性巨头公司(Amgen、Biogen IDEC、Johnson & Johnson、Eli Lily、Novo Nordisk、Roche)几乎全部来自欧美[4]，占全球市场约80%的比例。而所有欧美公司的销售额占全球生物技术公司销售额高达97%。1990年, FDA批准了, 首个PEG化蛋白质药物，治疗重度免疫缺陷综合征的Adagen (PEG-ADA)以来，许多药物也得到陆续通过审批。

PEGs-modified protein approved FDA. Site-specific PEGylated proteins given in bold ^[3]

       FDA批准的PEG修饰蛋白药物

1.Y. Wei, Z.W. Zhang, et al. Chin j Biotech, 2018, 34(3): 360-368
2.K.J. Dozier, D.M. Distefano Int. J. Mol. Sci. 2015, 16(10), 25831-25864(扉页图片)
3.F.M. Veronese, G. Pasut. Drug Discov.Today, 2005, 10(21): 1451–1458
4.W.X. Wu, Y. Zhang, et al. Lett Biotechnol, 2006, 17(6): 929–934.